Geny PSEN1 i APOE a choroba Alzheimera – co mówi genetyka o ryzyku zachorowania?

Choroba Alzheimera jest najczęstszą przyczyną otępienia na świecie. W jej rozwoju ważną rolę odgrywają czynniki genetyczne, w tym wariant APOE ε4 zwiększający ryzyko postaci późno ujawniającej się oraz mutacje genów takich jak PSEN1, które odpowiadają za rzadkie rodzinne postacie choroby o wczesnym początku.

Czym jest choroba Alzheimera i dlaczego genetyka ma tak duże znaczenie?

Choroba Alzheimera jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która charakteryzuje się zaburzeniami funkcji synaptycznych, utratą neuronów oraz zanikiem funkcji mózgu. Jej charakterystyczną cechą jest odkładanie się blaszek amyloidowych (zbudowanych z peptydu Aβ) oraz splątków neurofibrylarnych z białka tau. Procesy te prowadzą do stopniowego pogorszenia funkcji poznawczych i otępienia, które w zaawansowanym stadium skutkują całkowitą niesamodzielnością pacjenta.

Genetyczne przyczyny choroby Alzheimera można podzielić na dwie kategorie:

• mutacje o wysokiej penetracji, które prowadzą do autosomalnie dominującej rodzinnej postaci choroby o wczesnym początku (zwykle przed 65. rokiem życia), obejmujące geny APP, PSEN1 i PSEN2;
• allele ryzyka, które nie determinują choroby, lecz zwiększają jej prawdopodobieństwo. Najsilniejszym znanym czynnikiem ryzyka jest allel ε4 genu APOE, związany z późno rozpoczynającą się postacią choroby.

Gen PSEN1 – główny sprawca rodzinnego Alzheimera o wczesnym początku

Co to jest PSEN1?

PSEN1 (presenilina1) to gen zlokalizowany na chromosomie 14 (14q24.3), kodujący białko błonowe, które stanowi katalityczny rdzeń kompleksu γ-sekretazy. Kompleks ten działa jak molekularne nożyczki, które tną białko prekursorowe amyloidu APP,  a to właśnie od sposobu cięcia zależy, czy w mózgu dojdzie do produkcji szkodliwego peptydu Aβ42 (skłonny do agregacji), czy mniej niebezpieczna forma Aβ40. Patogenne mutacje w genie PSEN1 prowadzą do zmiany specyficzności cięcia γ-sekretazy, co skutkuje przesunięciem profilu wytwarzanych peptydów w kierunku zwiększonego udziału Aβ42 (lub wzrostu stosunku Aβ42/Aβ40). Zmiana ta sprzyja agregacji amyloidu-β i odkładaniu się blaszek amyloidowych w przestrzeni pozakomórkowej mózgu. Amyloid beta gromadzący się w wyniku tych procesów inicjuje kaskadę patologicznych zdarzeń obejmujących dysfunkcję synaptyczną, aktywację procesów neurozapalnych oraz stopniową utratę neuronów. Proces ten stanowi podstawę patogenezy autosomalnie dominującej, rodzinnej postaci choroby Alzheimera o wczesnym początku (ang. early-onset Alzheimer’s disease, EOAD).]

Skala problemu

Mutacje w PSEN1 są najczęstszą przyczyną autosomalnie dominującej, rodzinnej postaci choroby Alzheimera o wczesnym początku (EOFAD) i odpowiadają za około 30–70% przypadków. Dotychczas zidentyfikowano setki patogennych wariantów tego genu. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że obecność jednej zmutowanej kopii genu istotnie zwiększa ryzyko zachorowania, często prowadząc do niemal stuprocentowej penetracji w rodzinach obciążonych. Początek choroby u nosicieli mutacji PSEN1 zwykle przypada na 4.–6. dekadę życia, choć w niektórych przypadkach może wystąpić wcześniej. Szczególnie dobrze scharakteryzowanym przykładem jest mutacja PSEN1 E280A w populacji Antioquia (Kolumbia), gdzie średni wiek ujawnienia objawów wynosi około 44 lata.

Dziedziczność i konsekwencje dla rodziny

Mutacje w genie PSEN1 są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że każde dziecko osoby będącej nosicielem patogennego wariantu ma 50% ryzyka  odziedziczenia tej zmiany. To sprawia, że badanie genetyczne w kierunku tego genu ma istotne znaczenie nie tylko dla osoby badanej, ale również dla jej krewnych. Pozytywny wynik testu może zachęcić członków rodziny do wykonania badań profilaktycznych, a w niektórych przypadkach również umożliwić zastosowanie diagnostyki preimplantacyjnej podczas planowania potomstwa. W przypadku wykrycia wariantu patogennego możliwe jest zaoferowanie testowania predykcyjnego innym członkom rodziny, po uprzednim poradnictwie genetycznym. Wynik dodatni może również stanowić podstawę do rozważań dotyczących planowania potomstwa w rodzinach obciążonych.

Gen APOE – najważniejszy genetyczny czynnik ryzyka późnej postaci Alzheimera

Czym jest APOE i jakie ma warianty?

APOE (apolipoproteina E) to gen zlokalizowany na chromosomie 19 (19q13.32), kodujący białko kluczowe dla metabolizmu lipidów oraz transportu cholesterolu w ośrodkowym układzie nerwowym. Istnieje w trzech głównych wariantach (allelach):

• ε2 – allel rzadki, który wykazuje działanie protekcyjne i wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem choroby Alzheimera
• ε3 – allel występujący najczęściej; wariant referencyjny
• ε4 – allel, który jest znanym genetycznym czynnikiem ryzyka późno rozpoczynającej się choroby Alzheimera, zwiększającym zarówno ryzyko zachorowania, jak i obniżającym wiek jej wystąpienia

Jak bardzo APOE ε4 zwiększa ryzyko?

Wpływ allelu ε4 na ryzyko choroby Alzheimera wykazuje zależność od dawki, tzn. od liczby kopii:

• jedna kopia ε4 (genotyp ε3/ε4): ryzyko rozwoju choroby wzrasta ok. 2- 3-krotnie w porównaniu do genotypu ε3/ε3
• dwie kopie ε4 (homozygota ε4/ε4): ryzyko wzrasta nawet 12-krotnie, w zależności od badanej populacji i wieku

Co ważne, APOE ε4 nie jest mutacją determinującą, czyli posiadanie jednej lub dwóch kopii tego allelu nie oznacza pewności zachorowania. Wiele osób z genotypem ε4/ε4 żyje do późnej starości bez objawów otępienia. APOE modyfikuje ryzyko, a nie przesądza o losie.

Mechanizmy działania APOE ε4

Dlaczego allel ε4 jest tak niebezpieczny?
Aktualne badania wskazują, że allel ε4 genu APOE wpływa na ryzyko choroby Alzheimera poprzez kilka współistniejących mechanizmów patofizjologicznych:

1. Nasilone odkładanie amyloidu.
Białko ApoE4 gorzej niż ApoE2 i ApoE3 wspomaga usuwanie amyloidu-β z przestrzeni międzykomórkowej, co sprzyja jego akumulacji i tworzeniu blaszek amyloidowych.

2. Przyspieszenie agregacji tau.
Liczne badania wskazują, że APOE ε4 może przyspieszać patologiczne zmiany w zakresie białka tau, w tym jego hiperfosforylację i propagację, częściowo niezależnie od obciążenia amyloidem, co sugeruje istnienie mechanizmów Aβ-zależnych i Aβ-niezależnych.

3. Zaburzenia naczyniowe.
U nosicieli ε4 obserwuje się większe uszkodzenia mikrokrążenia mózgowego w porównaniu do pacjentów z innymi genotypami. Upośledzona integralność bariery krew-mózg sprzyja neuroinflammacji i przyspiesza neurodegenerację.

4. Nasilenie stanu zapalnego.
ApoE ε4 wpływa na aktywację mikrogleju i podtrzymywanie przewlekłego neurogennego stanu zapalnego.

APOE a nowe terapie antyamyloidowe

Genotypowanie APOE ε4 nabiera dodatkowego znaczenia w kontekście nowoczesnych terapii. Leki antyamyloidowe, takie jak lecanemab (Leqembi) zatwierdzony przez FDA (Agencja Żywności i Leków) w 2023 r. i rekomendowany przez EMA w 2024 r. Terapia ta wiąże się z ryzykiem amyloid-related imaging abnormalities (ARIA), obejmujących obrzęk mózgu (ARIA-E) oraz mikrokrwawienia (ARIA-H). Dostępne dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia ARIA jest istotnie wyższe u nosicieli allelu ε4, szczególnie u homozygot, u których obserwuje się największą częstość powikłań. Z tego względu status APOE ε4 stanowi ważny element oceny ryzyka i korzyści terapii.

PSEN1 i APOE – wzajemne oddziaływanie genów

Geny APOE i PSEN1 nie funkcjonują w oderwaniu od siebie a wzajemnie wpływają na przebieg choroby. Badania pokazują, że obecność allelu APOE ε4 może przyspieszać wystąpienie objawów u osób z mutacją PSEN1. Potwierdzono to m.in. w badaniach meksykańskiej rodziny z mutacją PSEN1 A431E: nosiciele ε4 zapadali na chorobę wcześniej, podczas gdy allel ε2 wiązał się z późniejszym początkiem objawów. Wyniki te podkreślają, że genetyczne podłoże choroby Alzheimera jest złożone i zależy od współdziałania wielu genów.
Wyjątkowo ciekawy przypadek opisano w Kolumbii, gdzie u osoby będącej nosicielem mutacji PSEN1 E280A choroba rozwinęła się znacznie później, niż zwykle obserwuje się to u takich pacjentów. Badacze uznali, że ochronny efekt mógł wynikać z obecności rzadkiego wariantu APOE3-Christchurch, który wyraźnie spowalnia procesy związane z odkładaniem amyloidu w mózgu. Odkrycie to wzbudziło duże zainteresowanie, ponieważ sugeruje istnienie genetycznych mechanizmów mogących chronić przed rozwojem choroby Alzheimera.

Kto powinien wykonać badanie genetyczne w kierunku PSEN1 i APOE?

Badania genetyczne w kierunku choroby Alzheimera mają różne wskazania, w zależności od analizowanego genu.

Badanie PSEN1 warto rozważyć, gdy:

• w rodzinie wystąpiły przypadki choroby Alzheimera o wczesnym początku (przed 65. rokiem życia)
• u krewnego pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo) zdiagnozowano wczesną postać otępienia
• planowane jest poradnictwo genetyczne lub diagnostyka preimplantacyjna

Badanie APOE jest wskazane, gdy:

• zależy Ci na oszacowaniu indywidualnego ryzyka choroby Alzheimera w ramach profilaktyki
• lekarz rozważa wdrożenie terapii antyamyloidowej i potrzebna jest informacja o genotypie ε4
• w rodzinie były przypadki Alzheimera w typowym wieku (po 65. roku życia)

Oba badania wykonywane są z krwi obwodowej lub wymazu z policzka i nie wymagają szczególnego przygotowania. Wynik powinien być zawsze skonsultowany z lekarzem genetykiem lub neurologiem, który pomoże właściwie zinterpretować jego kliniczne znaczenie.

Co wynik badania mówi o ryzyku choroby, a czego nie pozwala przewidzieć?

Wyniki badań genetycznych w kierunku choroby Alzheimera różnią się pod względem ich znaczenia klinicznego w zależności od analizowanego genu.

• Wykrycie patogennej mutacji w PSEN1 wskazuje na bardzo wysokie, niemal pewne ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera o wczesnym początku. To wynik o charakterze diagnostyczno-predykcyjnym, wymagający szczególnej opieki specjalistycznej i wsparcia psychologicznego.

Wykrycie allelu APOE ε4 oznacza podwyższone ryzyko statystyczne, to nie wyrok. Znaczna część nosicieli, w tym homozygot ε4/ε4, nie rozwija objawów choroby, a brak tego allelu nie wyklucza jej wystąpienia.

Innymi słowy, genetyka to mapa ryzyka, nie przepowiednia. Jej wartość tkwi w tym, że pozwala działać wcześniej i celniej, zanim pojawią się pierwsze objawy. Informacja genetyczna może wspierać decyzje kliniczne, w tym kwalifikację do terapii modyfikujących przebieg choroby w jej wczesnych stadiach, jednak nie stanowi samodzielnej podstawy do przewidywania indywidualnego losu chorego.

Źródła:

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9343467/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28350801/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36951251/
• https://www.mp.pl/interna/chapter/B01.IX.E.2.
• https://phmd.hirszfeld.pl/genetyka-zespolow-otepiennych-czesc-4-spektrum-mutacji-odpowiedzialnych-za-rozwoj-rodzinnej-autosomalnie-dominujacej-postaci-choroby-alzheimera/